Sarılıq: yanaşma, diferensial diaqnostika, müalicə və proqnoz. HİSSƏ 2.

HİPERBİLİRUBİNEMİYASI OLAN XƏSTƏYƏ YANAŞMA

Hiperbilirubinemiya və sarılıq bilirubinin metabolizmi, qaraciyər xəstəliyi və ya öd yollarının obstruksiyası nəticəsində baş verə bilər. Sarılıq müxtəlif səbəblərdən yaranan hepatobiliar xəstəliyin ən çox diqqəti çəkən təzahürüdür. 

Hiperbilirubinemiya və sarılığın diferensial diaqnostikası

Bilirubin metabolizminin izolə (təcrid) edilmiş pozuntuları

• Sərbəst hiperbilirubinemiya
• Bilirubinin istehsalının artması
• nümunə: hemoliz, səmərəsiz eritropoez, qan transfuziyası, hematomanın resorpsiyası
• Hepatositlər tərəfindən bilirubinin qandan çıxarılmasının azalması 
• nümunə: dərmanlar (məs., rifampin) 
• Birləşmə prosesinin azalması 
• nümunə: Jilber və Kriqler-Nacar sindromları; yenidoğulmuşların fizioloji sarılığı, döş südü sarılığı, HİV proteaz inhibitorları nəticəsində sarılıq. 
• Düz və ya qarışıq hiperbilirubinemiya
• Kanalikular nəqlin azalması: Dubin-Conson sindromu 
• Mexanizmi naməlum olan: Rotor sindromu 

Qaraciyər xəstəliyi

• Kəskin və ya xroniki hepatoselulyar disfunksiya
• Kəskin və ya subkəskin hepatoselulyar zədələnmə
• viruslu hepatitlər A, B və C, hepatotoksinlər (məs., etanol, asetamenofen, göbələk Amanita falloidlə zəhərlənmə), 
• dərmanlar (məs.. izoniazid, alfa-metildopa), 
• metabolik xəstəliklər (məs., Vilson xəstəliyi, Reye sindromu)
• hamiləliklə bağlı hallar (məs., hamiləlikdə qaraciyərin kəskin piylənməsi, preeklampsiya) 
• hepatik işemiya (məs., hipotenziya, postoperativ, hepatik arteriyanın trombozu).
• Xroniki hepatoselular xəstəlik 
• hepatit B və C, 
• hepatotoksinlər (məs.. vinil xlorid, vitamin A)
• qeyri-alkoqollu qaraciyərin piylənməsi xəstəliyi
• autoimmun hepatit
• metabolik xəstəliklər (məs., Vilson xəstəliyi, hematoxromatoz, alfa1-antitripsin çatışmazlığı).  
• Əhəmiyyətli dərəcədə xolestazla müşahidə edilən qaraciyər pozuntuları 
• İrsi xolestatik pozuntular 
• Tək qenli xəstəliklər 
• nümunə: xoşxassəli təkrarlanan intrahepatik xolestaz tip 1-3; proqressiv irsi intrahepatik xolestaz tip 1-3.  
• Patoqenezi bilinməyən İrsi xolestatik xəstəliklər
• Aaqene sindromu, Navajo neyroensefalopatiyası
• Diffuz infiltrativ pozuntular  
• nümunə: qranulomatoz xəstəliklər (məs., mikobateriyal və göbələk infeksiyaları, sarkoidoz, limfoma, dərmanlar, Veqener qranulomatoz), amiloidoz, infiltrativ bədxassəli proses 
• İntrahepatik öd duktullarının (axacıqlarının) və/və ya portal yolların iltihabı
• nümunə: birincili biliar sirroz, qaraciyər alloqraftının rədd edilməsi, dərmanlar (məs., xlorpromazin, eritromisin).  
• Qarışıq hallar
• viruslu və ya alkoqollu hepatitin qeyri-adi prezentasiyası, hamiləliyin intrahepatik xolestazı, kontraseptiv sarılıq, estroqenlər, anabolik steroidlər, postoperativ xolestaz, sepsisin xolestazı, total parenteral qidalanma, bakteriyal infeksiya, dərmanlar 

Öd yollarının obstruksiyası

• Xoledoxolitiaz 
• məs., xolesterol daşları, piqment daşlar  
• Öd yollarının xəstəlikləri  
• İltihab və infeksiya
• məs., birincili sklerozlu xolanqit, AİDS xolanqiopatiyası, hepatik arteriyal kimyəvi terapiya, cərrahi əməliyyatdan sonra yaranmış daralmalar (strikturalar)
• yeni törəmələr (məs., xolanqiokarsinoma) 
• Öd yollarının xaricdən kompressiyası 
• yeni törəmələr
• məs., mədəaltı vəzin kanseri, metastatik limfadenopatiya, hepatoma  
• psevdosistin əmələ gəlməsi ilə və ya psevdosistsiz pankreatit   
• damarın böyüməsi (məs., anevrizma, portal venanın kavernoz transformasiyası)

Bilirubin metabolizminin pozuntuları. 

Hepatoselulyar disfunksiyasının olmadığı hallarda hiperbilirubinemiyanın əmələ gəlməsi (təmiz hiperbilirubinemiya) ya bilirubinin istehsalının artması, ya da qaraciyər tərəfindən bilirubinin metabolizminin hansısa spesifik aspektlərinin irsi və ya qazanılmış defektlərindən nəticələnir.

Bilirubin istehsalının artması.

Bilirubin istehsalının artması və nəticədə əmələ gələn sərbəst hiperbilirubinemiya aşağıdakılar nəticəsində yaranır:

• hemoliz
• transfuziya (köçürülmüş) edilmiş eritrositlərin sürətli dağılması
• hematomaların sovrulması
• səmərəsiz (qeyri-efektiv) eritropoez (məs., qurquşun zəhərlənməsi, foli və ya vitamin B12 çatışmazlığı nəticəsində meqaloblastik anemiya, sideroblastik anemiya, anadangəlmə eritropoetik porfiriya və ya miyeloproliferativ və ya miyelodisplastik xəstəliklər). 

Bu cür hallarda adətən qaraciyər funksiyasını göstərən digər testlərin nəticələri normal və hiperbilirubinemiya orta səviyyəli olaraq, sərbəst bilirubinin plazmada səviyyəsi nadir hallarda 4 mq/dL keçir. Həmin hallarda bilirubinin səviyyəsinin daha yüksək olması, əksər hallarda qaraciyərin disfunksiyanın da yanaşı baş verməsindən xəbər verir. Lakin, qeyd etmək lazımdır ki, təcili qan köçürmələri və ya massiv iri həcmli hematomaların sovrulması nəticəsində qanda bilirubin yükü kəskin artmış olur və sarılıq müşahidə edilə bilər. Hemolizin baş verməsi səbəbləri çoxsaylıdır. Konkret qan xəstəliklərinə əlaə olaraq, mülayim hemoliz həmçinin müxtəlif qazanılmış xəstəliklər zamanı da müşahidə edilir. Sistemli xəstəlik zamanı qaraciyər disfunksiyası olduqda, hemoliz həm sərbəst, həmdə kiçik də olsa birləşmiş hiperbilirubinemiya ilə nəticələnə bilər. Uzun müddət davam edən hemoliz bilirubin daşlarının yaranması və xolesistit, obsutrksiya və ya öd daşları ilə əlaqədar digər öd yollarının patologiyasına səbəb ola bilər.

Qaraciyər tərəfindən bilirubinin klirensinin (qandan təmizlənməsi prosesinin) azalması 

Bilirubinin qandan çıxarılmasının azalması

Bir sıra dərmanlar (məs., rifampin, flavaspidik turşu, novobiosin və müxtəlif xolesistoqrafik kontrast maddələr) bilirubinin qaraciyər hüceyrələri tərəfindən alınması prosesini rəqabətli şəkildə inhibisiya (maneə törədir) edir. Nəticədə yaranan sərbəst hiperbilirubinemiya həmin dərmanların istifadəsinin dayandırılması ilə keçib gedir. Bilirubinin qaraciyər tərəfindən qandan çıxarılmasının azalması həm də Jilbert sindromu zamanı müşahidə edilən sərbəst hiperbilirubinemiyaya töhvə verir. Düzdür Jilbert sindromun baş verməsinin molekulyar əsasını bilirubinin birləşməsi prosesinin (konyuqasiyası) azalmasıdır.  

Bilirubinin konyuqasiyası (birləşməsi) prosesinin pozulması

Bilirubinin qaraciyər tərəfindən qandan alınmasının (çıxarılmasının) azalmasına ən çox rast gəlinən səbəb bilirubinin birləşdirilməsi aktivliyinin azalmasıdır. Bilirubinin qlukuronik turşu il birləşdirilməsi prosesi xüsusi UDP-qlukuronoziltransferaza tərəfindən katalizə olunur. Bu ferment UGT1A1 gen tərəfindən kodlaşdırılır. 

Bilirubinin koyuqasiyasının genetik pozuntuları

İrsi hiperbilirubinemiyalar 5 sindromdan ibarətdir ki, burada hiperbilirubinemiya təcrid olunmuş biokimyəvi pozuntu kimi qeyd olunur və qaraciyər hüceyrələrinin nekrozu və ya xolestaz müşahidə edilmir. Rotor sindromu istisna olmaqla həmin irsi hiperbilirubinemiyaların baş verməsinin molekulyar əsasları artıq müəyyən edilib. 

Kriqler-Nacar Sindromları tip 1 və 2 və Jilbert sindromu

Bu irsi sərbəst hiperbilirubinemiyalar UGT1A1 genin mutasiyası nəticəsində baş verir. Kriqler-Nacar tip 1 xəstəliyində bilirubinin birləşdirilməsini tənzimləyən funksional ferment ümumiyyətlə istehsal edilmir. Kriqler-Nacar tip 2 xəstəliyində isə 10%-dək və Jilbert sindromundan isə 10-33%-dək ferment normal olduğu üçün, qanda bilirubinin konsentrasiyaları aşağıdakı kimi müşahidə edilir: 

• Kriqler-Nacar sindromu tip 1: 18-45 mq/dL; 
• Kriqler-Nacar sindromu tip 2: 6-25 mq/dL;
• Jilbert sindromu: 1.5-4 mq/dL. 

Yuxarıdakı xəstəliklərdən hər biri autosomal resessiv xəstəlik kimi irsi keçir. Xəstəliyin özünü sərbəst hiperbilirubinemiya kimi biruzə verməsi üçün fermentin aktivliyi ən azı 50%-dan aşağı olmalıdır. Bunun üçün ya homoziqot və ya ikili heteroziqotluq tələb olunur. 

Kriqler-Nacar sindromu tip 1 xəstəliyi çox ağır dərəcəli sərbəst hiperbilirubinemiya ilə xarakterizə olunur və bu özünü neonatal dövrdə təzahür edir, ömürün sonunadək davam edir və fenobarbitalın verilməsinə cavabsız olur. Fototerapiyanın əlçatan olmasından əvvəl, Kriqler-Nacar sindromu tip 1 xəstəliyi olan xəstələrin əksəriyyəti bilirubin ensefalopatiyası (kernikterus) nəticəsində elə uşaqlıqda vəfat edirdi. Nevroloji cəhətdən sağlam xəstələrdə optimal müalicə aşağıdakılardan ibarətdir: 1) doğulduqdan uşaqlıq dövrü boyu günə 12 saat fototerapiya verilir və bu proses əvəzləyici transfusiya ilə tamamlana bilər; 2) artmış hiperbilirubinemiyanın keçici epizodlarını kontrol etmək üçün tin-protoporfirin istifadə edilir; və 3) beyin zədəsi baş verməzdən öncə qaraciyər transplantasiyası aparılır. 

Kriqler-Nacar sindromy tip 2-də bilirubinin konsentrasiyası adətən aşağı olur və fenobarbital verməklə bilirubinin səviyyəsi 3-5 mq/dL-dək azaldıla bilər. İndiyədək Kriqler-Nacar sindromu tip 2 xəstəliyinə səbəb olan UGT1A1 fermentinin 20-dən çox müxtəlif mutasiyası aşkar edilib. Hər mutasiya bilirubin-UDP-qlukuronozil transferaz fermentinin aktivliyinin xeyli aşağı olması ilə nəticələnir. Lakin bütün hallarda fermentin aktivliyi qanda müəyyən edilə bilir. Kriqler-Nacar sindromu tip 2 xəstəliyində kernikterus az hallarda baş verməsinə baxmayaraq, o hər yaşda baş ver bilər. Bu əksər hallarda plazmada  bilirubinin müvəqqəti artımına səbəb olan amillər təsiri ilə baş verir (məs., ac qalma, digər xəstəlik). Buna görə fenobarbital terapiyası çox zaman tövsiyyə edilir. Adətən yatmazdan əvvəl tək dozanın qəbulu kliniki cəhətdən plazmada bilirubinin konsentrasiyasını təhlükəsiz həddə saxlamağa kömək edir. 

Jilbert sindrom ən çox rast gəlinən irsi hiperbilirubinemiyadır. Əksər hallarda bilirubinin plazmada konsentrasiyası 3 mq/dL-dən aşağı olsa da, bəzi hallarda aşağı və yuxarı səviyyələr də müşahidə edilir və aclıq və ya digər xəstəliklərlə əlaqəli olur. Fenobarbital bilirubinin konsentrasiyası və CBR-ı (bilirubinin qaraciyər tərəfindən klirensi yəni təmizlənməsi) normallaşdırır. Oksidativ dərman metabolizmi və qlukuronidasiya ilə metabolizmə məruz qalan ksenobiotiklərin mübadiləsi Jilbert sindromu zamanı normal olur. Bir istisna isə xərçənq əleyhinə preparat - irinotekanla (CPT-11) əlaqədardır. Bu dərmanın aktiv metaboliti olan SN38 məxsusi olaraq UGT1A1 tərəfindən qlukuronidasiya edilir. Həmin preparat Jilbert sindromu olan xəstələrdə davamlı diareya, miyelosupressiya və digər ciddi toksik efektlər törədir. Jilbert sindromu olan xəstələrdə ömür uzunluğu normal olur. 

UGT1A1-nın selektiv inhibisiyası ilə əlaqəli sərbəst hiperbilirubinemiya 

Bu bir sıra HİV proteaz inhibitorları (məs., indinavir, atazanavir) nəticəsindən baş verir. Mentol, estradiol benzoat, asetaminofen, tolbutamid, rifamisin SV və digər dərmanlar oxşar ağırlaşmalarla nəticələnməyib. Ümumiyyətlə, qlukoronidasiya ilə metabolizə olunan dərmanların Gilbert sindromu olan xəstələrə verilməsində xeyli ehtiyyatlı olmaq lazımdır.  

Yenidoğulmuşların sərbəst hiperbilirubinemiyası

Yenidoğulmuşların mülayim sərbəst hiperbilirubinemiyası qaraciyərin tam inkişaf etməmiş və UGT1A1 səviyyəsinin aşağı olduğu üçün adətən 2-5 gün ərzində baş verir. Bilirubinin pik səviyyəsi 5-10 mq/dL-dən az olur və qaraciyərin metabolizm funksiyası yetişmiş olduqda adətən 2 həftə ərzində normallaşır. Vaxtından əvvəl doğuş, hemoliz və ya qaraciyərin yetişməzliyi daha yüksək bilirubin səviyyəsi ilə nəticələnir və bu fototerapiya tələb edə bilər. Hamiləlikdən əvvəl steroid 3α,20β-preqnanediol və bəzi anaların döş südündə olan yağlı turşular bilirubinin birləşməsi prosesinə maneə olur və neonatal hiperbilirubinemiya törədə bilir (süd vəzi sarılığı). Müqayisə üçün qeyd edək ki, Lyusi-Driskol sindromunda müşahidə edilən keçib gedən irsi neonatal hiperbilirubinemiya ananın qanında UGT1A1-in inhibitorunun olması ilə əlaqəlidir. 

Bilirubinin birləşməsi prosesinin (konyuqasiya) qazanılmış defekti

İnkişaf etmiş hepatit və ya sirroz zamanı bilirubinin birləşdirilməsi bacarığında orta səviyyəli azalma müşahidə edilir. Lakin, bu hallarda, bilirubinin dispoziyasının (metabolizmi) digər aspektlərindən, məsələn, kanalikulyar xaric etmə, fərqli olaraq konyuqasiya prosesi daha az pozulmuş olur. Bəzi dərmanlar (məs., preqnanediol, novobiosin, xloramfenikol, qentamisin və bəzi HİVproteaz inhibitorları)  UGT1A1 fermentini inhibisiya edərək sərbəst hiperbilirubinemiya törədir.  

Birləşmiş və ya Qarışıq hiperbilirubinemiya

Fenotipik cəhətdən oxşar, lakin mexanizm cəhətdən fərqli irsi xəstəliklər olan - Dubin-Conson sindromu və Rotor sindromu - digər qaraciyər testlərinin normal göstəricilərlə birləşmiş və ya qarışıq hiperbilirubinemiya ilə xarakterizə olunur. Birləşmiş hiperbilirubinemiyaya baxmayaraq bu sindromları olan xəstələr xolestatik olmur və sidikdə koproporfirinlərin analizi ilə qeyri-invaziv yolla differensiasiya edilir. Bu cür hallarda qaraciyər biopsiyası tələb olunur. Xüsusi terapiya olmadan belə bu xəstələrin proqnozu çox yaxşıdır.